В 2035 году мир столкнулся с катастрофой: смертельный вирус уничтожил 99% населения Земли, оставив выживших в подземных укрытиях. Уголовник Джеймс Коул отправляется в опасное путешествие на машине времени, чтобы выяснить источник вируса и разгадать тайну «Двенадцати обезьян». Его миссия осложняется, когда он оказывается в 1990 году, где его помещают в психиатрическую больницу. Здесь он встречает психиатра Доктора Кэтрин Рэйли и сына вирусолога, который может быть ключом к разгадке.
